JACC文章阐述血脂促进动脉粥样硬化最新观点（强调LDL,C累积暴露,终生最适LDL,C或为70,80,mg,dl）

作者认为，应重新定义零级预防和一级预防。

注：蓝色实线表示LDL-C持续为125 mg/dl暴露。累积LDL-C暴露=年龄×LDL-C水平。蓝色实线下的阴影区域表示累积总斑块负荷（与年龄和累积LDL-C成正比）。橙色水平虚线表示累积LDL-C暴露（总斑块负荷）超过了发生心肌梗死（MI）风险阈值，由40岁（心肌梗死累积发病率超过1%）乘以LDL-C水平125 mg/dl得出。超过这个阈值，即使LDL-C水平保持不变，随着年龄的增加，累积LDL-C暴露和总斑块负荷线性增加，而心肌梗死风险则呈对数线性增加（右侧y轴所示）。

作者指出，对于一个人血液中的LDL-C及其他含载脂蛋白B的脂蛋白颗粒的浓度，大约一半由遗传决定，另一半取决于饮食和生活方式（图3）。

作者强调，零级预防和一级预防的目的并不一定是预防动脉粥样硬化的发展，而是减缓动脉粥样硬化的进展速度，以防止或延迟可导致临床心脏事件的晚期动脉粥样硬化斑块的发展。

事实上，累积LDL-C暴露超过阈值之后，即使是LDL-C水平不变，心梗发生率也是每十年增加一倍。

文章指出，LDL-C累积暴露量越低，斑块进展越慢，心梗和其他急性冠脉综合征（ACS）的发病也就越晚（图2）。

因此，平均而言，5000 mg-年是累积LDL-C的阈值，也就是总斑块负荷的阈值。

来源：Brian A. Ference, et al. Impact of Lipids on Cardiovascular Health JACC Health Promotion Series.J Am Coll Cardiol, 2018, 72: 1141–1156.

注：橙色实线表示终生LDL-C水平为200 mg/dl，蓝线实线代表终生LDL-C水平为125 mg/dl。黄线代表终生LDL-C水平为80 mg/dl。累积LDL-C暴露由年龄乘LDL-C水平。右侧纵坐标代表心肌梗死（MI）的累积风险。橙色点分别表示终生暴露于200 mg/dl、125 mg/dl和80 mg/dl的人超过累积暴露于LDL-C 5000 mg-年这一阈值时的年龄，超过该阈值，心梗累积终生风险就超过1%。蓝色点分别代表终生暴露于200 mg/dl、125 mg/dl和80 mg/dl的人发生心肌梗死的平均年龄。

因此， LDL-C水平为70 mg/dl可能是最佳血脂水平的阈值。

一级预防应定义为降低血脂水平使其更理想，是在无心血管病人群中的心血管事件预防策略。

在整个成年期实现和维持最佳血脂水平而没有药物副作用风险的最安全方法，可通过理想心血管健康的行为实现。虽然运动对血LDL和其他含有apo B的脂蛋白水平影响相对较小，但饮食的影响相对较大。

近期，JACC杂志阐述了血脂对心血管健康的影响，并提出总动脉粥样硬化负荷这一新指标用于评估终生心血管事件风险，并表示应该重新定义一级预防以及重置最佳血脂目标值。

注：蓝线代表每个年龄段的平均LDL-C水平。蓝色区域代表LDL-C的遗传负担，等于出生时的LDL-C水平。橙色阴影区域代表后天获得的LDL-C负担，等于每个年龄的LDL-C减去出生时LDL-C水平。

零级预防被定义为预防危险因素。为了更好地理解脂质水平的零级预防，就要了解什么决定了血致动脉粥样硬化脂蛋白的水平。

文章指出，LDL-C与心血管疾病风险的因果关系取决于LDL-C水平和累积暴露时间。

注：蓝线代表LDL-C水平为120 mg/dl。黄线代表LDL-C水平为80 mg/dl。橙色线代表在50~70岁期间LDL-C降低了40 mg/dl（从120降至80 mg/dl。橙色阴影区域表示由于50~70岁将LDL-C从120 mg/dl降低到80 mg/dl后心梗相对风险降低了25%。然而，在治疗期间，心梗“残留”风险仍然很高，因为累积的总斑块负担很高（根据暴露于LDL-C累积值估计）。蓝色阴影区域代表额外的临床益处：即终生保持LDL-C 80 mg/dl可基本上消除心梗“残留”风险。

文章还指出，不是每个保持低水平LDL-C的人都能保证动脉粥样斑块稳定。有些人即使与比其他人保持相同的LDL-C水平，但其斑块进展仍然较快，这就是易感人群，他们可能会从早期的强化降脂策略中获益显著（图4）。

这种饮食的低产生LDL-C下降的程度可能足以消除在儿童期和青春期积累的大部分已获得的LDL-C负担，因此可能是一种理想策略，特别是在儿童和青少年。

随机试验一致表明，减少饱和脂肪可降低血浆LDL-C水平。在DASH（停止高血压的饮食方法）和DASH-Sodium试验中，用碳水化合物代替饱和脂肪可降低血浆LDL-C水平，但升高了甘油三酯水平。

作者认为，AHA理想心血管健康指标中，最佳血脂水平阈值不足以实现理想的心血管健康。

注：蓝色虚线表示LDL-C为125 mg/dl时的总斑块负荷累积的平均速率。橙色实线代表易感人群LDL-C为125 mg/dl时的总斑块负荷累积的平均速率。蓝色实线代表非易感人群LDL-C为125 mg/dl时的总斑块负荷累积的平均速率。

因为发生心血管事件的风险由LDL-C累积暴露量所决定，降低心血管事件风险就取决于实施最佳的血脂水平的时机。例如，在50岁时将LDL-C从120 mg/dl降到80 mg/dl，将减缓动脉粥样硬化斑块的进展速度并降低心血管事件发生的风险（图5）。

另外，从图2上可以看出， LDL-C水平为80 mg/d或为最佳血脂水平的阈值。

因此，采用评估动脉粥样硬化斑块负荷进展的降低率这一指标，比降低心血管疾病发生率更直观、准确，该指标可以用于评估零级预防和一级预防的临床获益，几乎每一个人可以评估出他维持最佳脂质水平时的获益是多少。

重新定义零级预防和一级预防：强调生命早期应降低累积LDL-C暴露

健康饮食可大幅降低LDL-C

因为心血管事件风险取决于终生LDL-C暴露，一级预防应强调在生命早期就应尽量降低累积LDL-C暴露。

例如，40岁美国人的心梗累计发病率约为1%，如果美国未治疗的平均LDL-C水平是125 mg/dl，那么到40岁时，人均暴露5000 mg-年的LDL-C（40×125 mg/dl）。

重新定义最佳脂质水平：LDL-C水平为70~80 mg/dl

优先推荐饮食，旨在降低LDL和其他含有载脂蛋白B的脂蛋白，从儿童时期开始，并延续终生。对于LDL遗传负荷较高的人（包括FH患者）或血脂水平高于最佳阈值的患者、也有证据表明有动脉粥样硬化斑块负担或无创性影像学发现的快速进展的动脉粥样硬化斑块，可以考虑降脂治疗以减缓动脉粥样硬化的进展。

已经进行了几项设计为“自然随机试验”的孟德尔随机研究一致表明，如果能够长期暴露于较低LDL和其他含apo B的颗粒的话，每降低1 mmol/l的LDL，可使心血管事件的长期风险降低约50％，比临床试验中保持短时间较低LDL的获益高3倍（见图6）。

斑块进展是由LDL颗粒在动脉壁中长时间的积累引起

这些自然随机数据提供了强有力的证据，不仅LDL和其他含有apo B的脂蛋白引起动脉粥样硬化，而且这些颗粒也随着时间的推移对心血管病风险具有累积效应，证实斑块进展是由LDL颗粒在动脉壁中长时间的积累引起的。

提出总动脉粥样硬化负荷新指标：LDL-C水平×累积暴露时间

年龄乘以LDL-C水平可以计算出总动脉粥样硬化负荷（如图1），这是影响终生心血管事件的关键指标。

其他随机试验表明，饮食中低饱和脂肪含量、低精制碳水化合物含量、相对较高的不饱和脂肪（特别是多不饱和脂肪）和蛋白质（特别是植物蛋白质）、富含坚果、植物甾醇和高纤维食物，可以将血浆LDL水平降低多达30-40 mg/dl。

血管内超声研究数据显示，动脉粥样硬化斑块在LDL-C为70 mg/dl时停止进展。

孟德尔随机化研究因此提供了强有力的定量证据：在整个成年期保持理想的脂质水平，是减缓动脉粥样硬化斑块进展的有效策略。与目前的等待策略相比，即动脉粥样硬化斑块已经发展晚期才开始降低LDL，要更有效的多。