鱼油（quot,胜之不武,quot,对照组选择矿物油促炎,Circulation研究）

此后一些研究也得出了类似的阳性结果，但也有一些研究得出了阴性结果。尽管鱼油制剂在心血管病一级和二级预防领域的作用尚不明确，但已有不少国外指南推荐在一些特殊人群中使用。

这项新研究发现，纯鱼油制剂对于与动脉粥样硬化性心血管病相关的各种生物标志物的影响很小，包括白介素-1β、白介素-6、高敏C反应蛋白、氧化型低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、同型半胱氨酸、脂蛋白(a)、脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2），而矿物油组中这些生物标志物水平则升高了。

在JUPITER、CIRT、CANTOS、SPIRE、TRENGTH等使用不同的高剂量鱼油制剂、以玉米油作为安慰剂的研究中，安慰剂组中这些生物标志物水平并未随时间延长而显著升高。

不过，作者认为，这些新发现对于解释REDUCE-IT研究观察到的临床事件总风险的降低的影响尚不确定。

6月28日，Circulation杂志发表的一项基于REDUCE-IT研究的生物标志物亚研究表明，高剂量鱼油的心血管保护作用，可能全靠矿物油这个对照物的衬托。

该研究显示，对于有心血管病或糖尿病合并一种危险因素的高甘油三酯血症患者，一种高剂量纯ω-3制剂，二十碳五烯酸（EPA），即鱼油，可降低主要不良心血管事件发生风险。

据评估REDUCE-IT研究的监管机构估计，纯鱼油制剂组中大约3%的净临床获益，可能是由于矿物油对LDL-C和高敏C反应蛋白的不良影响产生的结果。

但作者认为，在REDUCE-IT研究中首次主要不良心血管事件总相对风险降低25%、总缺血事件发生风险降低30%的背景下，这种程度的潜在偏差，即便增倍，也不可能完全削弱纯鱼油制剂的总获益。

来源：[1] Effects of Randomized Treatment With Icosapent Ethyl and a Mineral Oil Comparator on Interleukin-1β, Interleukin-6, C-Reactive Protein, Oxidized Low-Density Lipoprotein Cholesterol, Homocysteine, Lipoprotein(a), and Lipoprotein-Associated Phospholipase A2: A REDUCE-IT Biomarker Substudy. Circulation, 28 Jun 2022.[2] Robert A Harrington. Trials and Tribulations of Randomized Clinical Trials. Circulation, 1 Jul 2022

也就是说，与纯鱼油制剂组相比，矿物油组的脂蛋白(a)、同型半胱氨酸、氧化型LDL-C、白介素-6、Lp-PLA2、高敏C反应蛋白、白介素-1β水平分别升高了2.4%、3.0%、4.2%、19.8%、26.2%、48.7%。

来自斯坦福大学的述评专家Robert A Harrington则指出，该研究中使用矿物油作为安慰剂所带来的问题，只能通过另一项随机对照研究来回答。

但到12个月时，与基线水平相比，矿物油组中同型半胱氨酸、脂蛋白(a)、氧化型LDL-C、白介素-6、Lp-PLA2、高敏C反应蛋白、白介素-1β水平分别升高了1.5%、2.2%、10.9%、16.2%、18.5%、21.9%、28.9%，且随访24个月时各种生物标志物的变化类似。

研究者指出，这些数据与此前REDUCE-IT主研究中两组LDL-C的变化是一致的：12个月时，纯鱼油制剂组的LDL-C水平降低1.2%，而矿物油组的LDL-C水平则升高了10.9%。

该研究显示，基线时，两组中上述所有生物标志物水平的中位数均相似。

而在纯鱼油制剂组，不论是随访12个月还是24个月时，上述各种生物标志物水平均无显著变化。

该研究中选择的安慰剂不是惰性的，该组中各种与动脉粥样硬化相关的炎症通路标志物均明显升高，这些数据对于解释REDUCE-IT研究的结果造成了足够的不确定性。可能生物标志物的变化太小，并没有临床意义。但是，这种不确定性意味着，人们会对纯鱼油制剂的真正疗效没有信心。