确定他汀不耐受（可换药,减量,隔日和联用,国际脂质专家组他汀,反安慰剂效应,立场文件）

转载：请标明“中国循环杂志”很多疑难复杂病例,一个医生一生也只能见到一次

处方他汀时应采用个体化血脂干预计划（PLIP，图1），包括估算患者在用和不用他汀时的10年心血管风险，以及明确告知不良反应，包括肌肉症状比较常见但很少是由他汀导致的。

有些因素影响肌肉症状

本刊一篇文章称，且目前尚无研究发现，他汀类药物可增加糖尿病并发症的风险。他汀类药物对预防动脉粥样硬化性心血管病的一线地位仍然不可撼动。

无他汀相关肌肉症状，但肌酸激酶>正常上限4倍

对于有他汀不耐受家族史以及有他汀不耐受风险的患者，可考虑减少他汀用量，同时联用依折麦布（根据心血管风险选择合适的剂量）。

如果他汀单药治疗不能充分降低LDL-C，联合用药是合适的。

对于有新发糖尿病风险的患者，可考虑根据风险进行中等强度他汀治疗和（或）联合治疗。

任何降低心血管风险的策略都必须以LDL-C“越低（越早）越好”为前提，但同时必须认识到，并非所有的患者都愿意服用指南推荐的他汀用量，但“用总比不用好”。

反安慰剂效应就是“怕什么来什么”。如果患者对某种药物副作用的预期过强，可能会发生这种副作用。

专家组建议，医务人员在为患者首次处方他汀时应考虑到“反安慰剂效应”，并告知患者他汀治疗的理由和益处。

考虑隔日用药

服用他汀的患者如有新发糖尿病的主要危险因素，尤其是空腹血糖手段，应告知其这一风险并监测高血糖。

这说明，很多所谓的他汀不良反应实际上是“反安慰剂效应（nocebo/drucebo effect）”。

E（Educate），告知患者他汀治疗的益处；

对于生物标志物正常、他汀相关肌肉症状可耐受的大多数患者，继续服用他汀可能是安全的，可减量、隔日治疗、联合用药。

有他汀相关肌肉症状，且肌酸激酶>正常上限4倍

（2）患者的不耐受与已经确定的他汀相关不良反应或生物标志物明显异常（例如，肌酸激酶升高）有关；

对于无他汀相关肌肉症状但肌酸激酶≥正常上限4倍的患者，应停止他汀治疗至少4周，然后复查肌酸激酶。

减量

（1）有些不良反应可能是某一种他汀特有的，而非他汀类药物特有的；（2）患者可能不愿意重新用一种与不良反应有关的药物。

换他汀

来源：

新发糖尿病

该文件指出，为了确保只有存在相关症状是由他汀导致的可靠证据时才停用他汀，不同学术组织提出了他汀不耐受的定义和诊断标准。

医务人员要告知患者，运动、甲状腺疾病（尤其甲减）、维生素D缺乏、合用多种药物（抗真菌药物、大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂、西地那非、尼法唑酮、钙拮抗剂、环孢素、达那唑、胺碘酮或雷诺拉嗪）、他汀不良反应家族史，均可能导致患者在服用他汀时出现肌肉症状，这些都是可逆转因素。

S

（1）患者不能耐受以最低可用剂量使用的至少两种不同的他汀；

（4）排除药物相互作用、甲状腺疾病、维生素D缺乏、已有神经肌肉疾病等易感因素。

图1 个体化血脂干预计划

绝大多数患者可安全吃他汀

对于他汀完全不耐受的患者，可考虑在停用他汀后立即启动依折麦布治疗。

隔日用药

理由

对于确定的他汀不耐受患者，专家组建议采用SLAP流程（表1）来提高其对降脂治疗的长期依从性。

他汀完全不耐受

A

如果ALT升高<正常上限3倍，应继续他汀治疗，4周后复查肝酶，尤其是ALT>正常上限2倍的患者。

（1）不良反应与剂量有关；（2）以较低剂量使用时，可能也能充分降低LDL-C。

对于怀疑不良反应与他汀治疗有关的所有患者，该文件提出了“MEDS策略”进行初始处理：

D（Diet/nutraceuticals），通过食物和营养制剂来促进药物的降脂作用；

他汀完全不耐受：患者不能耐受以任何剂量使用任何他汀。

一旦出现新发糖尿病，建议以有效剂量（indicated dose）继续应用他汀。

(Switch statin)

(Alternate-day dosing)

如患者不能耐受以任何剂量应用他汀治疗方案（甚至再次应用后），应考虑用依折麦布。

[1]Step-by-step diagnosis and management of the nocebo/drucebo effect in statin-associated muscle symptoms patients: a position paper from the International Lipid Expert Panel (ILEP). Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 10 March 2022

方法

怀疑他汀不耐受：若检查正常、症状可耐受，继续他汀是安全的

2~4周后可考虑以原来的用量服用他汀。

对于相关肌肉症状不可耐受或生物标志物明显异常的患者，为了确保患者安全，可能需要减量甚至停用他汀，且进行进一步检查。

确定的他汀不耐受者：采用换药、减量、隔日服用或联用

(Lower dose)

专家组强调，绝大多数患者可安全服用他汀，他汀带来的心血管获益远远大于其潜在的不良反应风险。

如果ALT升高≥正常上限3倍，可考虑以较低剂量（逐步减量）应用他汀。可根据患者的基线风险和血脂水平，立即开始用依折麦布。

如怀疑有严重肌肉损伤，或肌酸激酶>正常上限10倍，应立即停用他汀，并寻求多学科建议。

建议重新开始他汀治疗。

重新用一种不同的他汀，考虑用一种化学物质分配不同（亲脂性 vs. 亲水性）或与不耐受药物代谢途径不同的药物

另外，要常规随访监测他汀治疗的安全性和有效性。

步骤

表1 提高他汀部分不耐受患者依从性的SLAP流程

[3]徐唯，杨艳敏. 他汀类药物致新发糖尿病风险的研究进展及发病机制的探究.中国循环杂志, 2020, 35: 205-208. doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2020.02.019

如出现不可耐受的肌肉疼痛，停止他汀治疗2~4周，直至症状完全消失。

[2]Prevalence of statin intolerance: a meta-analysis. European Heart Journal, 16 February 2022

如患者不能耐受以任何剂量应用他汀治疗方案（甚至再次应用后），可考虑用新型降脂药物bempedoic acid，或联合用bempedoic acid和依折麦布，也可考虑在依折麦布的基础上加用小干扰RNA药物Inclisiran。

谷丙转氨酶（ALT）升高（超过正常上限3倍）

S（Symptoms/biomarkers），监测症状和生物标志物。

简要描述

他汀不耐受的定义

他汀相关肌肉症状不可耐受，且肌酸激酶<正常上限4倍

减少他汀每日的用量

2015年国际脂质专家小组提出的统一的他汀不耐受定义包括：

急性冠脉综合征患者接受二级预防治疗时，如对他汀完全不耐受，可考虑在停用他汀后联合应用依折麦布和PCSK9抑制剂。

症状缓解后，应根据针对他汀完全不耐受患者的治疗建议来进行治疗。

3月10日，国际脂质专家组（ILEP）发布立场文件，指导临床医生在接诊有他汀相关肌肉症状的患者时，如何逐步识别和处理“反安慰剂效应”。

M（Minimize），尽量少中断降脂治疗；

高危和极高危患者应立即开始用依折麦布。

（3）减少他汀用量或停用他汀可改善症状或完全恢复；

P

近期，《欧洲心脏杂志》发表的一项Meta分析表明，他汀不耐受被高估和过度诊断了。估计38%~78%肌肉症状可能与心理作用有关，半数患者因此而停服他汀或减少用量。

那么，临床医生如何区分真正的他汀不耐受和“反安慰剂效应”呢？

他汀部分不耐受：患者不能耐受以某些剂量使用某些他汀。

加用另一种被证实对硬终点有效的降脂药物

多药联用

L

肌酸激酶正常后，可考虑以较低剂量重新应用他汀或与依折麦布联用。

(Polypharmacy)

针对各种不良反应的处理建议

（1）不良反应与剂量有关；（2）隔日用药时，可能也能充分降低LDL-C。