阜外医院蔡军（娄莹,2021年度国际高血压领域十大进展）

2型糖尿病合并慢性肾脏病的患者往往合并高血压，且难治性高血压比例高。CREDENCE研究目的是明确钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂卡格列净对2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的降压作用以及临床结局的影响，研究结果2021年发表在Circulation杂志[6]。

研究对象是≥18岁、未接受降压药物治疗或接受单一药物治疗的高血压患者。受试者被随机分为两组：1/4剂量的四联降压药物quadpill组(含厄贝沙坦37.5 mg，氨氯地平1.25 mg，吲达帕胺0.625 mg，比索洛尔2.5 mg)或单药治疗对照组(厄贝沙坦150 mg)。

作者述评 推广低钠盐，我国年死亡人数将减少约100万

本刊报道 乡村医生发力，可大幅改善高血压控制！AHA年会孙英贤等研究

图11 青少年高血压初诊和确诊患病率

数字疗法是通过使用智能手机应用程序和/或设备算法等软件程序来辅助治疗疾病的新方法。日本研究者进行了一项前瞻性、开放标签、随机对照研究，旨在评估交互式智能手机应用程序HERB Mobile对原发性高血压患者的疗效，该研究2021年发表于《欧洲心脏病杂志》[10]。

而按照2018中国高血压指南标准，初诊青少年高血压粗患病率为24.3%，标化患病率为24.5%，北京和江苏２个中心进行３次血压访视后确诊青少年高血压粗患病率为8.4%，标化患病率为8.8%。

由国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院蔡军教授团队牵头完成的老年高血压患者降压靶目标的干预策略研究（STEP研究）于2021年发表于《新英格兰医学杂志》[1]。

本刊报道 这种盐，或可当成药！NEJM刊发中国600个村庄2万人研究

该项研究结果表明乡村医生接受有效管理高血压患者的培训，加上负担得起的抗高血压药物和患者的血压自我监测，这是低收入环境中有效控制血压的重要模式。

研究结果显示，在平均1112±854天的随访中，共发生了28 056 例心衰和7774例房颤事件。与正常血压人群相比，Ⅰ级高血压患者心衰和房颤事件的风险比分别为1.30和1.21；而Ⅱ级高血压分别为2.05和1.52。

平均随访主要观察终点为心衰和房颤；次要终点为心肌梗死、心绞痛和卒中。研究者利用Cox风险模型来确定血压和心衰/房颤事件之间的关联，同时计算人群可归因分数，以估计如果Ⅰ级和Ⅱ级高血压的人群血压正常，心衰和房颤事件可以预防的比例。

该结果表明，在无心血管疾病的普通人群中，血压水平在130-139/80-89 mmHg比血压＜120/80 mmHg的正常血压发生心衰和房颤的风险增高。因此2017AHA/ACC指南的血压分级系统可能有助于识别心衰和房颤事件较高风险的成年人。

1. Zhang W, Zhang S, Deng Y, et al; STEP Study Group. Trial of Intensive Blood-Pressure Control in Older Patients with Hypertension. N Engl J Med. 2021;385(14):1268-1279.

研究结果显示HERB督导组比对照组患者24小时平均SBP下降2.4 mmHg，诊室SBP下降3.6 mmHg，清晨家庭SBP下降4.3mmHg，同时HERB督导组患者钠盐摄入明显减少，体重下降明显。

STEP研究为老年高血压患者强化降压治疗能否获益提供了强有力的中国人群证据。

在这样的大背景下，高血压领域的专家也没有停止研究和探索的脚步。下面我们一起回顾2021年度国内外高血压领域的重要研究。

研究纳入60岁以上老年高血压患者8511例，随机分为强化降压组（4243例），目标收缩压低于130 mmHg；以及常规降压组（4268例），目标收缩压130 ～150 mmHg。

《新英格兰医学杂志》为该项研究撰写述评称：“老年患者收缩压降至低于目前普遍接受的目标值，能够切实提供临床获益且相对安全......与其等待更多证据，现在就该行动 ！”

该项研究结果表明：在有卒中病史或心血管疾病高危的高血压患者中，摄入替代盐可减低卒中及心血管事件和死亡风险。

图9 新用不同种类高血压药物患者急性心肌梗死、中风和心力衰竭住院的相对风险

研究共纳入2196437名年龄≥20岁成人，均未服用降压药物且无已知的心血管病史，按照2017年AHA/ACC高血压指南分组：正常血压＜120/80 mmHg;正常高值血压120~129/＜80 mmHg;Ⅰ级高血压130~139/80~89 mmHg;Ⅱ级高血压：＞140/90 mmHg。

图13 HERB-DH1 研究结果显示数字化管理组（HERB督导）在控制血压方面优于常规治疗组

管事件发生率降低26%；二级终点卒中发生率降低33%，急性冠状动脉综合征发生率降低33%，心力衰竭发生率降低73%，主要心血管事件发生率降低28%，心血管全因死亡降低28%。

回顾过去的2021年，全球研究者在高血压防治领域开展了大量卓有成效的研究工作，为提高高血压防控水平做出了贡献。未来，高血压作为最重要的非传染性慢性病之首仍然是全球防控的主题，如何有效监测管理血压、高血压药物治疗、高血压器械治疗等方面仍面临许多问题和挑战，这些问题和挑战也是未来高血压领域重要的研究发展方向。

图3 24小时尿钠、尿钾及尿钠/钾比值与心血管风险的关系

《新英格兰医学杂志》发表述评称：该成果如果长期可行，则代盐策略可能在中国或者其他国家产生重要公共卫生价值。

5、1/4剂量的四联降压药物降压疗效研究（QUARTET研究）

图1 STEP研究结果

2021年，是人类和新冠病毒斗争的第二年，新型病毒变异株和新冠疫苗的出现，使得人类与病毒的斗争演变成持久战。

图12 青少年高血压危险因素的多因素回归分析结果

研究者根据第一次访视期间的血压测量情况确定初诊高血压，并对其中2个中心（北京和江苏）的16220名学生进行了确诊高血压评估（定义为三次不同时段就诊持续高血压）。

研究结果显示：替代盐组与常规盐组比较，钠盐的摄入量减少了0.89 g/d，钾盐摄入量增加1.53 g/d；替代盐组比常规盐组收缩压降低3.34 mmHg，舒张压降低0.67 mmHg；同时替代盐组卒中发生率减少14%；主要心血管事件发生率和全因死亡率分别减少13%和12%，而高钾血症两组间无统计学意义。

2021年美国心脏协会（AHA）科学会议上，中国医科大学附属第一医院孙英贤教授等发布的一项纳入近3.4万例农村高血压患者的研究[8]发现，由当地乡村医生主导的高血压防控模式，可使超过半数农村患者的血压得到控制（<130/80 mmHg）。

该项研究结果提示在24小时尿液样本中测量的高尿钠和低尿钾，与心血管风险成剂量-反应相关，进一步支持在健康人群中减少钠的摄入量和增加钾的摄入量。

研究者通过整群抽样的方法在中国6个省份（安徽、河北、黑龙江、北京、江苏和山东）各随机选择一个城市，最终从50所中学中招募12~17岁的青少年42025例。

5. Chow CK, Atkins ER, Hillis GS, et al. QUARTET Investigators. Initial treatment with a single pill contain in gquadruple combination of quarter doses of blood pressure medicines versus standard dose monotherapy in patients with hypertension (QUARTET): a phase 3, randomised, double-blind, active-controlled trial. Lancet. 2021 Sep 18;398(10305):1043-1052.

β受体阻断剂是否应作为一线降压药物目前仍有争议，除阿替洛尔外，第三代β阻滞剂对高血压的有效性和安全性的证据仍然很少，2021年Hypertension杂志发表了一项大规模多中心观察性研究的结果[7]。

图5 Quadpill组比单药治疗组收缩压下降更明显，需额外加用降压药物的比例更低

该研究使用大规模倾向调整和实证校准，评估不同种类β受体阻滞剂对高血压患者发生急性心肌梗死、中风和心力衰竭住院风险的影响。纳入研究的118133例和267891例患者分别使用第三代β受体阻滞剂（卡维地洛或奈必洛尔）和阿替洛尔。

更简单、更有效的降压治疗策略是血压控制的关键。QUARTET研究是在澳大利亚进行的一项多中心、双盲、平行随机对照3期临床试验，研究结果2021年发表在Lancet杂志[5]。

该研究在我国北方5省（河北、辽宁、宁夏、山西和陕西）10县600个村庄中进行，共纳入20995例受试者，入组受试者为有卒中病史或60岁以上血压控制不佳且心血管疾病高危人群，受试者平均年龄65.4岁，平均血压水平为154.0/89.2 mmHg，入组受试者被随机分配至代盐组和常规盐组，平均中位随访时间为4.7年。

随访52周时，quadpill组和单药治疗组分别有20.6%患者和42.7%患者需服用额外的降压药物；quadpill组比单药治疗组收缩压下降7.7 mmHg且血压控制率更高(81% vs 62%。P<0.05) ；同时因不良事件相关的治疗退出率两组没有差异。

研究采用一致的方法分析每个队列，并使用随机效应荟萃分析结果。主要终点包括心血管事件（冠脉血运重建、致命或非致命性心肌梗死以及卒中）。

10. Kario K, Nomura A, Harada N, et al. Efficacy of a digital therapeutics system in the management of essential hypertension: the HERB-DH1 pivotal trial. Eur Heart J. 2021 Oct21;42(40):4111-4122.

该研究结果表明以单药治疗起始的常见降压策略相比，超低剂量四药联合的起始降压策略更有效，更简单且耐受性好，有助于快速、安全地实现持续的血压控制，可能是未来高血压药物治疗的新策略之一。

该项研究结果显示，院外数字化管理模式在血压控制方面优于常规治疗，提示院外数字化管理可能是未来高血压管理的有效新模式。

同时与Ⅰ级和Ⅱ级高血压相关的心衰人群归因分数分别为23.2%和51.2%，房颤人群归因比例则分别为17.4% 和34.3%。

这项研究纳入来自中国3个省份的326个村庄的33,995例高血压患者，其中163个村庄被随机分配到乡村医生主导的干预组，163个村庄被分配到对照组。

盐替代品可降低钠摄入和增加钾摄入并被证明可以降低血压，但对心血管事件和安全结果的影响尚不确定。

如果血压没有达到目标，两组患者都可以从氨氯地平5 mg开始添加额外的降压药物。主要观察指标是12周时无人看管的诊室收缩压的差异，其中一个亚组继续随访至52周观察疗效。

6、卡格列净对2型糖尿病和慢性肾脏病患者的血压影响及临床结局研究（CREDENCE研究）

图 6 CREDENCE研究结果：卡格列净比安慰剂治疗收缩压降低3.5 mmHg且降压疗效持续存在

7、β受体阻断剂单药治疗高血压患者疗效与安全性综合比较

参考文献

10、数字疗法对高血压治疗效果的影响

图2 SSaSS研究结果

1、老年高血压降压靶目标研究

本刊报道 老年人降压有了中国证据！新英格兰医学杂志刊登阜外医院蔡军/张伟丽牵头STEP研究

该研究结果提示老年高血压患者将收缩压降至130 mmHg以下是安全、有效的。

钠摄入量与心血管疾病之间的关系仍然存在争议，部分原因是对钠摄入量的评估不够准确，24小时尿钠被认为是一种相对准确的方法。

日本研究者利用2005年至2018年期间日本医疗保险索赔和体检数据库中的数据进行了一项回顾性观察性研究[4]，该研究2021年发表于Circulation杂志。

在倾向评分匹配和经验校准后，第三代β受体阻滞剂（卡维地洛和奈必洛尔）与阿替洛尔相比，急性心肌梗死、中风、心力衰竭住院和大多数代谢并发症的危险比没有显著差异。同时与ACEI和噻嗪类利尿剂相比，第三代β受体阻滞剂与卒中风险显著增高相关。

结果显示，乡村医生主导的干预组57%的患者在18个月后血压<130/80 mmHg，而在对照组中，这一比例仅为20%。此外77%的干预组患者血压低于140/90 mmHg，而对照组的这一比例为45%。

6. Ye N, Jardine MJ, Oshima M, et al. Blood Pressure Effects of Canagliflozin and Clinical Outcomes in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease: Insights From the CREDENCE Trial. Circulation. 2021 May 4;143(18):1735-1749.

8、我国农村医生主导干预高血压控制的整群随机试验

诊室血压测量采用可上传式的电子血压表，同时配备可上传式的家庭血压测量设备。

9. Liu K, Li C, Gong H, et al. Prevalence and Risk Factors for Hypertension in Adolescents Aged 12 to 17 Years: A School-Based Study in China. Hypertension. 2021 Nov;78(5):1577-1585.

两组的安全性结局没有明显差异，虽然低血压在强化降压组的发生率更高，但强化降压未造成肾脏损伤、晕厥、骨折等不良事件的增加。

研究结果显示，按照2017美国儿科协会指南标准初诊青少年高血压粗患病率为18.5%，对全国青少年人群的年龄和性别分布进行标准化处理后，患病率为18.6%；北京和江苏２个中心进行３次血压访视后确诊青少年高血压粗患病率为5.9%，标化患病率为5.9%。

图 7 CREDENCE研究结果显示无论基线收缩压水平、服用降压药物的数量以及是否有难治性高血压，卡格列净均有一定的降压疗效

主要终点为ABPM 24小时平均收缩压从基线到12周的变化，次要终点为干预12周诊室和家庭血压平均值较基线的变化。

2. Neal B, Wu Y, Feng X, et al. Effect of Salt Substitution on Cardiovascular Events and Death. N Engl J Med. 2021;385(12):1067-1077.

2、替代盐对心血管事件和死亡的影响

18个月时，干预组的收缩压较基线时下降26.3 mmHg，达到了平均130.3 mmHg，而对照组的收缩压平均下降11.8 mmHg，达到了平均143.6 mmHg。

3、24小时尿钠和尿钾的排泄与心血管风险

参与研究的乡村医生接受了高血压防治标准方案的培训，包括定期测量血压、开处方和调整抗高血压药物，并得到高血压专家和全科医师的技术支持和监督。干预组患者还配备了家用血压计，并定期接受家庭血压监测、生活方式改善和药物依从性方面的健康指导。

该研究分析了2001-2018年美国的2个行政索赔数据库（CCAE，Optum）和1个电子健康数据库（PanTher）的数据，评估了β受体阻滞剂作为高血压一线治疗的有效性和安全性。

研究共入选了12个中心390名诊室收缩压140-180 mmHg，24小时动态血压（ABPM）平均收缩压>130 mmHg的高血压患者，随机分为数字化管理组（HERB系统督导患者进行限盐、限酒、运动、控制体重、改善睡眠、压力管理等行为改变 标准生活方式改变）以及对照组（仅标准生活方式改变），随访时间24周。

本刊报道 基于三次非同日血压测量，我国儿童青少年高血压患病率更新！Hypertension阜外医院宋雷/张宇清/邹玉宝团队多中心研究

8. A Cluster Randomized Trial of a Village Doctor-Led Intervention on Blood Pressure Control: China Rural Hypertension Control Project (2021 AHAabstractsonline.com)

总之，CREDENCE研究结果提示卡格列净不仅可以降低2型糖尿病合并慢性肾脏病患者心血管死亡或心力衰竭住院治疗风险31%，同时还能在一定程度上降低血压。该研究结论为SGLT2抑制剂应用于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的辅助降压治疗提供了又一个有力的证据。

图10 随访18个月时乡村医生主导的多方面干预组与常规管理组学院达标率增加

3. Ma Y, He FJ, Sun Q, et al. 24-Hour Urinary Sodium and Potassium Excretion and Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2022;386(3):252-263.

2021年北京大学武阳丰教授和澳大利亚Bruce Neal教授团队联合发表于《新英格兰医学杂志》的替代盐与卒中研究（SSaSS研究）是一项开放标签、群随机临床试验[2]。

研究结果显示，在去除混杂因素后的分析中，高尿钠、低尿钾和较高的尿钠/尿钾比值都与心血管风险增加相关。每天增加1000 mg尿钠排泄心血管风险增加18% 每天增加1000 mg尿钾排泄心血管风险风险降低18% 。

图 8 第三代β受体阻滞剂（卡维地洛和奈必洛尔）与阿替洛尔在急性心肌梗死、中风和心力衰竭住院的相对风险没有显著差异

总结

该研究为多中心、事件驱动、双盲随机对照临床试验，共34个国家4401名患者参与。纳入人群为≥30岁、糖化血红蛋白6.5-12.0%且肾小球滤过率30-90 ml/min的2型糖尿病合并慢性肾脏病患者。

9、中国青少年高血压患病率及危险因素最新研究

4、不同血压水平（按2017AHA/ACC指南分类）与心衰和房颤的风险

4401名患者被随机分组为卡格列净组(100 mg)和安慰剂组。其中3361人（76.4%）的基线收缩压≥为130 mmHg，1371人（31.2%）患有难治性高血压。

既往研究表明，青少年高血压患者在成年期往往血压也较高。有效识别和管理青少年高血压需要全面了解发病情况及相关的危险因素。

该项研究结果提示第三代β受体阻滞剂（卡维地洛和奈必洛尔）与阿替洛尔相比在改善心血管事件方面并无优势；尽管阿替洛尔和第三代β受体阻滞剂在高血压患者广泛应用，但在常规临床实践中，与其他一线推荐药物相比，其疗效相对较差。

血压130~139/80~89 mmHg按照2017年AHA/ACC高血压指南被定义Ⅰ级高血压，这部分人群和正常血压人群相比心衰和房颤风险如何呢？

4. Kaneko H, Yano Y, Itoh H, et al. Association of Blood Pressure Classification Using the 2017 American College of Cardiology/American Heart Association Blood Pressure Guideline With Risk of Heart Failure and Atrial Fibrillation. Circulation. 2021;143(23):2244-2253.

随访3.34年后，强化降压组与常规降压组相比，一级终点复合心血

图4 按照2017AHA/ACC指南标准，与正常血压人群相比，Ⅰ级和Ⅱ级高血压患者心衰和房颤发生风险均升高

该项研究结果显示青少年高血压患病率较高且具有多种危险因素，单次就诊可能会高估青少年高血压患病率。这些发现有助于制订青少年高血压的预防、控制和治疗的有效决策。

研究结果显示随访至第3周,卡格列净组比安慰剂组患者，收缩压降低了3.5 mmHg，且在整个试验期间,收缩压始终保持降低3.3 mmHg；同时卡格列净的长期降压效果在不同基线收缩压水平、服用降压药物的数量以及是否有难治性高血压的各亚组中是一致的。研究期间，卡格列净组还减少了加用额外降压药物的需要。

2021年《新英格兰医学杂志》发表了一项荟萃分析[3]，共纳入了来自6个健康成年人的前瞻性队列，共10709个参与者的数据，每个参与者使用至少两份24小时尿液样本来评估钠和钾的排泄量，中位随访8.8年。

2021年阜外医院宋雷教授团队在Hypertension杂志发表一项多中心横断面研究[9]，通过重复的血压测量访视评估了来自中国６个中心的12~17岁在校青少年的高血压患病率，并确定了相关的危险因素。

替代盐组应用75% NaCl 25% KCl的盐替代品，常规盐组仍应用100% NaCl。主要终点为卒中，次要终点为主要不良心血管事件和任何原因导致的死亡，安全终点为临床高钾血症。

研究者指出该可行、有效和可持续的实施战略可以在中国农村和其他资源匮乏的地区推广，以降低心血管疾事件和全因死亡率。

转载：请标明“中国循环杂志”很多疑难复杂病例,一个医生一生也只能见到一次

多因素回归分析结果显示男性、父母有高血压史、心率较快、宽腰围以及超重、肥胖是青少年初诊和确诊高血压的危险因素。

7. Chan You S, Krumholz HM, Suchard MA, et al. Comprehensive Comparative Effectiveness and Safety of First-Line β-Blocker Monotherapy in Hypertensive Patients: A Large-Scale Multicenter Observational Study. Hypertension. 2021 May 5;77(5):1528-1538.

结果显示：随访12周时quadpill组只有16.5%患者需服用额外的降压药物，而单药治疗组41.9%患者需服用额外的降压药物；与单药治疗组相比，quadpill组收缩压多下降6.9 mmHg且血压控制率更高(76% vs 58%，P<0.0001)。