SGLT2i（是新世纪的,他汀,心脏病学届泰斗Braunwald述评）

2015年，首个大型安慰剂对照研究EMPA-REG研究揭晓，结果出乎意料：对于高心血管风险的2型糖尿病患者中，在标准药物治疗的基础上加用恩格列净，降低主要终点14%，降低全因死亡风险32%，降低心力衰竭住院风险35%。

20世纪上半叶，人们发现，肾小球中滤出的葡萄糖几乎完全被近端肾小管重新吸收。后来了解到葡萄糖和钠是共转运的。当抑制共转运体时，葡萄糖和钠就会从尿中排出。

这导致了影响临床实践的第一个观念转变：SGLT2i不仅降糖，还可以预防合并2型糖尿病的射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的进展，延长寿命。

观念转变一

故事开始于1835年，法国化学家C. Petersen从苹果树根中分离出根皮苷，根皮苷开始用于治疗疟疾。1886年，德国医学教授von Mering发现根皮苷有降低血糖的作用。

那么，已经有学者认为，就像他汀用来预防心血管病，SGLT2i能否用来预防心衰呢？

观念转变三

中国专家也在去年发表共识，建议2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病或高危因素、慢性肾病的患者，应首选SGLT2i，并及早启动治疗。

观念转变二

随着SGLT2i的应用，2型糖尿病、伴或不伴2型糖尿病的心衰以及糖尿病肾病的治疗都得到了显著改善。

近期，心脏病学泰斗Eugene Braunwald在欧洲心脏病杂志发表述评文章，指出新型降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是21世纪的“他汀”。

来源：

这导致了第二个观念转变：SGLT2i可改善HFrEF患者的预后，无论是否存在2型糖尿病，扩大了SGLT2i的潜在适用人群。

对于这一结果，Braunwald也解释不了，许多研究人员和临床医生根本就不相信。

2021年，EMPEROR试验将SGLT2i对HFpEF患者的预后改善扩展至无2型糖尿病患者。

病史较长的2型糖尿病患者发生糖尿病肾病的风险较高。上述针对合并2型糖尿病的HFrEF患者进行的研究，以及针对慢性肾病患者（包括不合并2型糖尿病患者）进行的两项试验均显示，SGLT2i有显著的肾脏保护作用。

早期，这些药物被认为是相当有效的二线抗糖尿病药物，通常在二甲双胍或磺脲类药物基础上加用。

这导致第四个主要转变：SGLT2i可减缓慢性肾病患者终末期肾病的进展。

观念转变四

这导致第三个转变：SGLT2i对各种射血分数的慢性心衰患者有益，再一次扩大了SGLT2i的目标人群。

2020年，SOLIST试验在2型糖尿病患者中证明，索格列净（sotagliflozin）能减少所有EF值范围内的心力衰竭，包括一小部分射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者。

关于SGLT2i的故事听起来很熟悉。SGLT2i与他汀的故事很像，他汀最早用于降脂，之后用于动脉粥样硬化性心血管疾病的二级预防，后来又转移到一级预防。

2008年，美国和欧洲对新型降糖药物心血管风险表示担忧，要求企业证明心血管安全才能获批上市。

Braunwald教授的答案则是，"是，可以的！"

2012~2015年间，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA）批准了三种SGLT2i：坎格列净（Canagliflozin）、达格列净（Dapagliflozin）与恩格列净（Empagliflozin），用于降低2型糖尿病患者的血糖。

之后，有HFrEF史的患者应用达格列净和恩格列净的两项研究证实，两种药物在合并和不合并的糖尿病患者中显示出同等益处。

[1]Braunwald E. SGLT2 inhibitors: the statins of the 21st century. Eur Heart J. 2021 Nov 6.【查看原文】

1996年，日本京都大学和另一家公司的研究人员开发第一个化学工程的SGLT2i，通过口服给糖尿病大鼠可降低高血糖。

然而，这一发现很快被坎格列净和达格列净的研究结果相继证实，导致了四个影响临床实践的主要范式转变。