LEADER研究事后分析（新型降糖药利拉鲁肽或增加胆管疾病风险）

近期，Diabetes Care杂志上发表的一项针对LEADER研究的事后分析表明，应用新型降糖药物利拉鲁肽的患者发生胆囊或胆管相关事件的风险明显增加。 利拉鲁肽属于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。在这项最新分析中，利拉鲁肽组中急性胆石疾病的发生率明显高于安慰剂组（3.1% vs 1.9%），主要是胆石症（1.5% vs 1.1%）和急性胆囊炎（0.8% vs 0.4%）。 进一步分析表明，利拉鲁肽组的胆囊或胆管相关事件的发生风险较安慰剂组增加60%，包括无并发症的胆囊结石、有并发症的胆囊结石、胆囊炎、胆管梗阻。 另外，利拉鲁肽组患者行胆囊切除术的可能性也高于安慰剂组（HR=1.56）。但在两组发生胆囊或胆管相关事件的患者中，胆囊切除术的比例相似（57% vs 59%）。 研究者指出，2型糖尿病患者的胆管疾病发生风险本来就是健康人群的2倍左右，胰岛素抵抗和肥胖可能在其中发挥重要作用。此前已有研究发现GLP-1受体激动剂与胆管疾病可能有关联，但仅利拉鲁肽的说明书中提及了这一风险，而且仅说明用于减肥的3 mg/d剂量可能导致胆囊相关不良事件，用于降糖的1.8 mg/d剂量并未涉及。 研究者发现，研究期间发生胆囊或胆管相关事件的患者体重减轻得更明显（利拉鲁肽组：25.3 kg vs 23 kg；安慰剂组：23.3 kg vs 20.6 kg）。体重每减轻1 kg，胆囊或胆管事件发生风险就会增加4%左右。 除了减轻体重外，利拉鲁肽导致胆囊或胆管相关事件风险增加的另一个可能机制是抑制胆囊的运动能力。 LEADER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入的9340例心血管高风险的2型糖尿病患者被随机分入利拉鲁肽（≤1.8 mg/d）组（4668例）和安慰剂组（4672例），中位随访3.8年。其主要结果显示，利拉鲁肽显著降低了主要不良心血管事件的发生风险。 研究者表示，尽管LEADER研究主要目的并非评估急性胆囊或胆管疾病，但该研究表明利拉鲁肽可能增加这类疾病的发生风险，需要进一步探索其他GLP-1受体激动剂是否也有类似风险，同时需要进一步研究其中的相关机制。 来源：Michael A. Nauck, et al. Effects of Liraglutide Compared With Placebo on Events of Acute Gallbladder or Biliary Disease in Patients With Type 2 Diabetes at High Risk for Cardiovascular Events in the LEADER Randomized Trial. Diabetes Care. Published online August 9, 2019.

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