【天坛会2016】德国神经科专家Diener谈房颤脑卒中二级预防：首选达比加群

房颤是导致脑卒中的重要危险因素，而且所致脑卒中多半致死致残率。日前，在天坛国际脑血管病大会上，来自德国Essen大学医院的神经科专家Hans-Christoph Diener从一则病例入手与参会者分享了房颤患者脑卒中二级预防领域的最新进展。

天坛医院王拥军教授对Diener教授的报告表示了赞赏，他指出，房颤卒中患者的溶栓和抗凝是临床实际存在的“两根软肋”，在中国溶栓率和抗凝比例均较低，而Diener的报告很有针对性地阐明了这两个问题。

房颤患者新发卒中4.5小时内溶栓有助于提高无明显残疾生存期

图1 Diener教授介绍的病例

Diener教授介绍说，72岁的Andreas因急性缺血性脑卒中被送往急诊（图1）。而这类患者在临床上较为多见，那么患者需要进行溶栓治疗吗？如果需要，溶栓前要考虑哪些问题？

对于正在使用抗凝药物的房颤卒中患者是否要溶栓，Emberson等纳入9项随机对照研究共6756例患者的研究显示，不同年龄、卒中严重程度房颤患者，在症状发生后4.5小时内，尽早溶栓有利于改善患者预后，提高患者无明显残疾生存期（Lancet, 2014, 384:1929-35.）。

美国心脏协会（AHA）也推荐，接受维生素K拮抗剂（VKA）治疗且INR≤1.7的患者要进行溶栓治疗。

如果Andreas目前正在服用的不是华法林，而是新型口服抗凝药物（NOAC），又如何进行溶栓？

Diener指出，这时应该考虑患者末次服药时间和剂量，所服用的口服抗凝药物的药理机制和半衰期，以及凝血功能检测。比如活化部分凝血活酶时间（aPTT）以及稀释凝血酶时间（dTT）、凝血酶时间（TT）等检测均可评估服用达比加群患者的凝血状态。

欧洲心律协会（EHRA）制订的实践指南推荐，对服用NOAC的急性缺血性脑卒中患者首先要考虑末次服用NOAC时间窗，若不确定末次服用剂量，服用达比加群的患者aPTT延长时不应该进行溶栓治疗。如果服用NOAC48小时内或凝血试验不可用或异常，考虑闭塞血管再通。

Seiffge D等进行的研究表明，服用NOACs的急性缺血性脑卒中患者，接受急性血管再通治疗不增加颅内出血风险。就目前治疗手段，研究显示腔内治疗或更优。

溶栓治疗后抗凝治疗时机可遵循“1-3-6-12天原则”

对于完全恢复的脑卒中患者而言，还要考虑的问题就是溶栓治疗后何时起始或重启抗凝治疗。

Diener教授推荐“1-3-6-12天原则”，即对发生短暂性脑缺血发作（TIA）的房颤患者，在神经影像学检查排除颅内出血后的第1天可启动抗凝治疗；轻度缺血性卒中（NIHSS＜8）患者可在出现症状后3~5天后启动抗凝治疗；中度卒中（NIHSS 8~16）患者可在5-7天后启动抗凝治疗；重度卒中（NIHSS＞16）患者可在卒中发生2周后启动抗凝治疗。中重度卒中患者在开始抗凝治疗前应当重复进行脑部影像学检查以排除出血变化。图2

图2 房颤患者急性脑卒中或短暂性脑缺血发作后起始或重启口服抗凝治疗建议

那么如果患者是出血性脑卒中，又应该如何重启抗凝治疗？Diener教授指出，房颤患者发生出血性脑卒中后抗凝治疗要基于风险评估。

他指出，对于出血源可以去除或治疗、小面积基底节出血、术后硬膜下血肿、SAH夹闭或动脉瘤栓塞等，可起始或重启抗凝治疗。但对于脑叶出血、严重小血管病、微量出血数量多、未控制的高血压、硬膜下血肿的慢性酒精中毒患者等，不推荐启动抗凝治疗（图3）。高出血风险的房颤患者可考虑接受左心耳封堵术治疗。

图3 房颤患者颅内出血后起始或重启口服抗凝药的建议

房颤卒中二级预防使用抗凝药物是“正道”，阿司匹林不应该用

此外，Andreas这类＞65岁，有糖尿病且有卒中史的患者，应用哪种抗凝治疗方案更好？

首先值得注意的是，抗凝能有效预防房颤相关卒中的证据确凿，各大国际指南包括2014年AHA和美国卒中协会（ASA）联合发布的卒中二级预防指南、2008年欧洲卒中组织（ESO）发布的缺血性卒中指南，均建议房颤卒中患者使用抗凝药物进行卒中二级预防。

但临床实际中，有较多房颤卒中患者仍在应用阿司匹林进行二级预防。鉴于此，Diener教授强调，阿司匹林不应用于房颤卒中二级预防，而抗血小板加抗凝的双联方案预防缺血性卒中并不优于抗凝单药治疗，所以应该将其应用限制在特定的高危时间段内。

达比加群预防复发性脑卒中与华法林同样有效，且颅内出血风险更低

就华法林和达比加群等NOAC相比，Ntaios等进行的荟萃研究显示，达比加群可更好改善既往有卒中或TIA患者预后。（Stroke, 2012, 43: 3298-304.）

RE-LY研究中既往有卒中或TIA史房颤患者亚组分析显示，达比加群酯在这部分人群的疗效和安全性与总体研究结果一致，提示在曾患卒中或TIA的房颤患者中，达比加群酯110 mg预防卒中和全身性栓塞的疗效不劣于华法林，达比加群酯150 mg优于华法林；在安全性方面，达比加群酯110 mg大出血发生率低于华法林，达比加群酯150 mg与华法林相当。（Lancet Neurol, 2010, 9: 1157-63.）

美国AHA/ASA发布的2014相关指南也推荐，达比加群等NOAC可用于预防NVAF复发性卒中。

2012年欧洲心脏病学会（ESC）房颤指南建议，鉴于达比加群150mg BID可同时显著降低缺血性和出血性卒中风险，因此正接受利伐沙班和阿哌沙班治疗的患者发生急性缺血性卒中，临床医生可考虑使用达比加群酯150 mg BID代替。

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