降糖药物（变天,心血管科医生为降糖新药感到振奋）

你别说，新型降糖药物中，还真有两个药物脱颖而出。一个是利拉鲁肽，一个是恩格列净（empagliflozin）。这两种药都有大规模、双盲、安慰剂对照的研究证实有心血管保护作用。

在《新英格兰医学杂志》发表的EMPA-REGOUTCOME研究显示，在平均3.1年的时间里，与安慰剂相比，恩格列净的治疗使2型糖尿病患者心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中风险显著降低14%。完全达到了该项试验中的主要终点，其中心血管死亡风险更是显著降低38%。

结果却出乎意料：加用恩格列净组的糖尿病患者的复合心血管事件、总死亡率、心血管死亡率和心力衰竭住院率均明显下降，并优于对照组。

讲者介绍的病例完全就是一个心血管科的常见病人：一位大学教授68岁，曾发生过非ST段抬高急性心梗（NSTEMI），做了支架，几年后又出现三支病变需要搭桥，既往糖尿病史，血压、血脂和血糖都不达标。

该研究结果令人兴奋不已，不仅在内分泌代谢领域，而且在心血管领域都引发了强烈反响。

恩格列净的EMPA-REGOUTCOME研究很有戏剧性。本来研究目的是看看恩格列净在2型糖尿病治疗中的心血管安全性如何，只要不增加心血管事件就算达到FDA的要求。

恩格列净是心血管药物

目前，一项名为EMPERORHF的III期临床研究已启动，主要评估恩格列净治疗慢性心衰的疗效。计划入组大约7000例患者，不仅入组伴有糖尿病的心衰患者，还入组无糖尿病的心衰患者。

在北京大学人民医院纪立农教授看来，这在一定程度上还得感谢美国食品和药品管理局（FDA）。

EASD2017年会上，几位讲者在讨论恩格列净的心血管获益问题

“心血管科医生认为，恩格列净当然是心血管药物，对糖尿病患者还有降糖作用。”他说。

欢迎购买《陈在嘉百个难忘病例》

美国德州大学健康科学中心的SonV. Pham认为，就在人们基本放弃了降糖治疗可预防心血管事件理念之后，恩格列净横空出世，明确证实了其有通过降压，改善主动脉弹性，有降低心脏负荷和减少氧耗的作用，最终让患者获益。

高润霖院士评价该书是“送给医生的最好礼物，对从事心血管专业的医生、研究生开阔思路、增长知识、积累经验、建立正确临床思维大有教益。”

管他黑猫白猫，能抓住耗子就是好猫

这真是一个好主意。虽然一众降糖研发企业一肚子牢骚，没办法，圣旨还的听啊。

该书最大的特点所有死亡病例都有尸检结果。陈在嘉教授已从医已有64年，在阜外医院心内科工作了 58 年。

没错，这仍是糖尿病会议。只不过近期多项糖尿病的临床研究做出了有心血管保护的研究结果，让糖尿病医生也开始振奋起来。

强化降糖是否能够显著降低大血管病变？这一问题让无数糖尿病专家熬白了头。

去EASD2017开会开会，有几个会场，你走进去会以为走错了，这哪里是糖尿病会议，这是心血管病会议啊。

之后，全球就轰轰烈烈的开展了一系列新型降糖药物的心血管结局研究（CVOT）。

一会儿又谈到射血分数减低的心力衰竭（HFrEF）和射血分数中间值的心力衰竭（HFmrEF），即射血分数为40-49%时的状态。讲者绕口令式的发音，惹得观众笑起来。

正常生理情况下，肾脏每天经过肾小球滤过约160～180克葡萄糖到肾小管中，但滤过的葡萄糖有可通过钠一葡萄糖共转运蛋白（SGLT）重吸收到血液循环中。一般情况下，当血糖浓度超过10mmol/L时葡萄糖会漏出到尿液中。而使用SGLT2抑制剂，就能抑制葡萄糖重吸收，促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用。

在EASD会议上的专家讨论环节，也有糖尿病医生指出，恩格列净的作用机制并不清楚，会不会阻碍该药物的使用？来自美国的SilvioInzucchi说，管他黑猫白猫，能抓住耗子就是好猫。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂机制示意图

在近30年国际上许多学者为此做了大量随机对照临床研究，但基本上以失败告终。那这次EMPA-REG OUTCOME明确证实，作为降糖药物的恩格列净降低了心血管事件，是否就是证明降糖治疗可预防大血管病变？

恩格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，用这个药降糖也是一个很牛的想法。

之前非常明确的是，高血糖与糖尿病的微血管病变关系密切。强化降糖显著降低微血管病变也确定无疑。但糖尿病患者最主要的死亡原因却是心血管病变，包括心、脑血管病变和下肢血管病变。

出乎意料的发现

此外，恩格列净除降低血糖、改善糖毒性外，还可减轻体重、降低血压、降低血尿酸和白蛋白尿，且没有低血糖风险。

纪立农教授认为，恩格列净可能有改善心脏代谢作用，以及葡萄糖的持续利尿作用，改善水钠潴留，血容量减少，血压降低，减轻了心脏负荷，首先受益的是心脏，其次肾脏也受益。其他也可能包括改善动脉僵硬度的改善、减少内脏脂肪、降低血尿酸等。

这次在EASD大会上发布的几个EMPA-REGOUTCOME研究亚组分析显示，不管基线患者是使用磺脲类药物，还是二甲双胍，恩格列净都能改善心血管预后，并降低全因死亡率。

高瞻远瞩但“短视”的FDA

现在心血管医生关心的是，对于之前没有心血管病的糖尿病患者，或者没有糖尿病的心血管病患者，更或者仅有心血管危险因素的患者，恩格列净是否也有同样的效果？

ADA2016会议上公布的LEADER 研究则显示，与安慰剂组相比，常规治疗基础上加用GLP-1类似物利拉鲁肽可使主要不良心血管事件（MACE）结局降低12%，同时可使心血管死亡风险降低22%。这使得利拉鲁肽成为继恩格列净后第二种被随机临床试验证实可产生心血管获益的降糖药。

神奇的是，无论基线HbA1c是高是低，也不管HbA1c在使用恩格列净后的变化趋势如何，恩格列净都能降低患者因心力衰竭住院风险。而且，也无论患者在入选研究时有无心力衰竭，恩格列净都有保护2型糖尿病患者肾功能的效果。

转载：请标明“中国循环杂志”

纪立农教授认为，这个命题目前还没有得到证明。因为恩格列净的确切的心肾保护机制并不清楚。

底下的听众交头接耳，互相问什么是NSTEMI？

因“罗格列酮事件”以及一系列大型试验发现，强化降糖可能导致死亡风险增加，FDA于2008年7月举行会议。与会专家以14比2票通过决议，“高瞻远瞩”的强制性要求糖尿病药物上市前应有研究把终点设计为包括心血管死亡、心肌梗死与卒中所组成的复合终点，研究期限至少应达到3-5年，参加研究者应为具有心血管危险水平较高的糖尿病患者，且须保证足够的终点事件数量。

与恩格列净不同，虽然利拉鲁肽有助于控制血糖并减轻体重，但并不能减少心衰患者临床终点事件。

FDA本想一定要保证降糖药物的安全性，结果这两种药的问世一下子显示出了FDA的短视：为什么不能改善心血管结局呢？