冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识（上）

±

冠状动脉微血管功能评价的技术比较 [30]

注:-: 差 , : 足够 , : 好 , : 非常好 ;TTDE:经胸超声冠状动脉血流显像 ; SPECT:单光子发射计算机断层成像术;PET:正电子发射型计算机断层显像;CMR:心 脏磁共振成像;CAG:选择性冠状动脉造影;IMR:冠状动脉微血管阻力指数;ICD:冠状 动脉内多普勒

4.3.1 选择性冠状动脉造影:这一方法可从心外膜冠状动脉显影速度和心肌显影速度两个方面评价冠状动脉微血管功能。心外膜冠状动脉显影速度的评价指标包括两种方法:(1)心肌梗死溶栓治疗临床试验(TIMI)血流分级:TIMI(0~3 级 )广泛地用于评价心外膜下冠脉血流的通畅状态，但仅为半定量分析指标[20]。(2)TIMI血流计帧法(TIMIframecount，TFC):TFC 测量从冠状动脉开始显影至标准化的远端标记显影所需的帧数，虽然克服了 TIMI 血流分级半定量分析的缺点，但仍不能直接反映微血管的血 流状态 [21]。心肌显影速度的评价指标包括三种方法(:1) TIMI 心肌显影分级(TIMI myocardial blush grading， TMBG):分析造影剂进入心肌组织后心肌出现毛玻 璃样显影的持续时间，据此分为 0~3 级，可作为反 映冠状动脉微循环灌注状态的半定量指标 [22]。(2) 心肌显影密度分级(myocardial blush grade，MBG): 分析造影剂进入心肌组织后心肌显影密度的改变， 然后分为 0~3 级，可作为反映冠状动脉微循环灌 注状态的半定量指标[23]。(3)TIMI心肌灌注帧数

脉疾病治疗指南中正式将此病命名为微血管功能异 常[1]。本专家组认为，微血管功能异常一词未能涵 盖本病的微血管结构异常，因此建议命名为 CMVD。

冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识

±

冠状动脉微血管

实用性

±

IMR

……

(mean transit time，T)，T 值与 CBF 成反比，记录基 线状态和充血状态时的 T 值之比即为 CFR(T 基础 / T充血)[26]。研究证实了温度稀释法与冠状动脉内 多普勒测量的 CFR 具有良好的相关性。

在 T1 加权像中，正常心肌显示随钆造影剂首

(myocardial blood flow，MBF)与静息状态下相应指标 的比值，是测量整个冠状动脉系统储备功能的整体 指标。CFR的大小受到4个因素的影响:静息状态 的冠状动脉血流量(静息状态血流量增大可使 CFR 降低 )、单位体积心肌内阻力血管的横截面积(管壁 增厚可使CFR降低)、冠状动脉血管外的压力(室 壁张力增加可使 CFR 降低 )和冠状动脉灌注压(血 压下降可使 CFR 降低 )[5]。

- -

-

究发现，TTDE 的 CFR 测值与冠状动脉内多普勒测量的 CFR 具有良好的一致性。在确诊和疑诊的冠心 病患者中，TTDE 测量的 LAD 的 CFR >2.17 时提示 预后良好 [13]。

4.3 评价冠状动脉微血管功能的创伤性技术

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ICD

TTDE PET - - ± CAG ± -

可重复性

过信号强度均匀上升，如存在微循环障碍，缺血部 位信号强度上升速度较邻近心肌节段延迟，从而表 现为肉眼可见的相对低信号区域，也可以通过绘制 感兴趣区域的强度曲线，测量静息及充血状态的 MBF[ml/(min·g)][17]。

冠状动脉血流 定量测定

腺苷负荷状态下的 CMR 心肌灌注成像，对于已 知或可疑冠心病的患者具有较好的诊断价值[18]。在 心肌梗死患者，CMR 可以有效鉴别再灌注后冠状 动脉微血管阻塞(coronary microvascular obstruction， CMVO)，表现为两种形式:在T1加权像中，钆造 影剂注入后滞留在梗死区域，形成与正常洗脱造影 剂的存活心肌之间的信号对比以及高信号梗死心肌 中的低信号区域;在部分患者，微血管完整性遭到 破坏，血红蛋白进入心肌内引起 T2 弛豫时间的缩短， 形成 T2 加权像明亮区域中的低信号区域 [19]。

小动脉和小动脉的结构和(或 )功能异常所致的劳力 性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征。1973 年，Kemp HG 首次将此病命名为 X 综合征(syndrome X)，1985年，CannonRO将此病命名为微血管 性 心 绞 痛(microvascular angina)，2007 年，Camici PG 将此病命名为微血管功能异常(microvascular dysfunction)，2013 年欧洲心脏病学会稳定性冠状动

CMR 的优点是空间分辨率较高、无离子辐射危 险、无信号衰减、可同时检测心肌功能、组织形态、 心肌水肿和心肌灌注，能准确评价心内膜及心外膜 下的心肌灌注、冠状动脉阻力及舒张期充盈时间， 已逐渐成为无创评价心肌病变的金标准。这一技术 的主要限制性是钆造影剂在肾功能不全患者中引起 的不良反应。

冠状动脉内多普勒血流导丝技术的主要优点是 可准确地测量各条冠状动脉内的血流速度、CFR 和 CMR，其缺点是血流速度受到导丝在管腔中的位置、 管腔中的流速分布、注射血管扩张剂后管腔面积的 变化等因素的影响。

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3.4 冠状动脉微血管的功能异常:(1)内皮细胞依赖性 血管舒张异常:常见于糖尿病、肥胖、吸烟以及其 他心血管疾病危险因素携带者，主要机制是一氧化 氮(NO)的产生和释放异常。(2)内皮细胞非依赖性 血管舒张异常:主要机制是血管活性物质通过刺激 血管平滑肌细胞膜受体和细胞内信号通路而产生的 血管舒张异常。(3)微血管缩窄:某些血管活性物质 可导致微血管弥漫性缩窄和心肌缺血而对心外膜冠 状动脉无影响。(4)微血管栓塞:冠状动脉微循环的 血管内栓塞可由斑块碎片、微栓子或嗜中性粒细胞 - 血小板聚集物所产生。(5)血管外机制:可见于左心 室舒张压明显升高的疾病如左心室肥厚、左心室纤 维化等，以及可直接降低冠状动脉舒张压的疾病如 主动脉瓣狭窄、冠状动脉重度狭窄、前小动脉缩窄、 低血压等。

-

腺苷:腺苷是最常用的检测冠状动脉微血管功 能的非内皮依赖性舒张血管的药物，静脉注射剂量 140 μg/(kg·min)，冠状动脉内注射剂量 2~16 μg/

脉微血管的痉挛。

3.3 冠状动脉微血管的结构异常 : 冠状动脉微血管结 构异常常见于肥厚型心肌病和高血压病，表现为室 壁间小动脉由于平滑肌细胞肥厚和胶原沉积所致的 中膜肥厚，常伴有内膜增厚，从而导致小动脉管腔 面积的轻度缩小。

5.1.1 原发性稳定型微血管心绞痛(:1)定义:原发性 稳定型微血管心绞痛是指临床表现为劳力性稳定型 心绞痛并伴有冠状动脉微血管功能异常的实验室证 据，同时排除心外膜下阻塞性冠状动脉病变或其他 心血管疾病的综合征。(2)临床表现:主要症状是劳 力相关的胸痛发作，很难与严重冠状动脉狭窄患者 的胸痛症状相区分，但以下特点提示 CMVD 的可能 性:1女性多见，约占CMVD患者的56%~79%[32]， 多数发生在绝经期后;2胸痛绝大多数系劳力诱 发，单纯表现为静息性胸痛的冠状动脉微血管病患 者较少;3单次胸痛持续时间较长，半数以上超过 10 min，停止运动后胸痛症状仍持续数分钟;4胸痛 发作时含服硝酸甘油效果不佳甚至恶化。(3)诊断: 原发性微血管稳定型心绞痛的诊断需要具备以下几 点:1主要或仅由劳力诱发的典型心绞痛症状，胸 痛持续时间常大于 10 min，硝酸甘油治疗效果不佳; 2具有如下至少一项心肌缺血的客观证据但负荷超 声心动图检查无节段性室壁运动异常:自发或劳力 诱发的典型胸痛伴随心电图 ST 段压低、心肌负荷 SPECT 示可逆性的心肌灌注缺损、多普勒超声或 CMR 检查发现负荷相关的 CFR 减低(<2.0)、CMR 或PET检查发现有心肌缺血的代谢性证据;3冠状 动脉造影正常、接近正常、管壁不规则或小于 20% 以下的管腔狭窄;4如临床高度疑诊CMVD但CFR ≥ 2.0，可在严密监护下冠状动脉内注射乙酰胆碱进 行激发试验，如心外膜下冠状动脉无痉挛但出现心 绞痛症状和心电图缺血型 ST-T 改变可确诊 CMVD;

±

通讯作者:张运 Email:[email protected]中图分类号:R54 文献标识码:C 文章编号:1000-3614(2017)05-0421-10 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2017.05.003

目前尚无大样本人群的CMVD的流行病学资 料。以往小样本的临床研究显示，在具有心肌缺血 症状但冠状动脉造影显示非阻塞性病变的患者中， CMVD 的发生率约为 45%~60%。2012 年欧洲一项 包括 11 223 例稳定型心绞痛患者的 7.5 年随访研究 显示，入院时近 1/3 的男性和 2/3 的女性患者冠状 动脉造影未发现阻塞性冠状动脉疾病，但无论在男 性或女性，冠状动脉造影显示正常和非阻塞性冠状 动脉病变患者的主要心血管事件和全因死亡率显著 高于对照人群 [2]，研究者推测，CMVD 可能是导致 这些患者不良预后的重要原因。2014 年发表的一项 研究发现，在无冠心病病史和无正电子发射型计算 机断层显像(positron emission computed tomography， PET)心肌灌注显像异常的 405 例男性和 813 例女性 患者中，以 PET 测量的冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)<2 作为判定标准，CMVD 的发生 率男性为 51%，女性为 54%，且 CFR<2 是不良心血 管事件的独立预测因素[3]。因此，CMVD的检出和 治疗具有十分重要的临床意义。

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(coronary microvascular resistance，CMR)，计算方法 为:CMR=Pd/DFV，其中 Pd 为冠状动脉远端的压力， DFV 为冠状动脉舒张期血流速度。CMR 的临床价值 和限制性同 IMR。

功能完整评价

3.2 CFR:1974年GouldKL首次提出CFR的概念， CFR 是指冠状动脉接近最大程度扩张时，冠状动 脉血流量(coronary blood flow，CBF)或心肌血流量

经济性

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1背景 近年来，随着循证医学和介入性心脏病学

影剂进入心肌至排空所需的帧数，可定量评价经皮 冠状动脉介入术(PCI)后即刻心肌的再灌注水平 [24]。 研究表明，TMPFC 延长可预测 PCI 后 MRI 钆显像 所定义的微血管阻塞 [25]。

危险因素:此类CMVD又称为原发性微血管心 绞痛，常伴有动脉粥样硬化的多种危险因素如糖尿 病、高血压、高脂血症、吸烟、慢性炎症等，这些 危险因素可通过内皮细胞依赖性和非依赖性机制导 致微血管功能异常，表现为冠状动脉 CFR 降低和微 血管收缩 [31]。女性围绝经期雌激素缺乏是女性微血 管病变的主要发病机制之一。类似于一般冠心病心 绞痛的分类，原发性微血管心绞痛可分为稳定型和 不稳定型两个类型。

有房室传导阻滞或窦房阻滞导致的心动过缓及支气 管痉挛。腺苷的半衰期很短，仅为 10 s，不良反应 可很快消失 [6]。

5排除非心原性胸痛和其他心脏疾病如变异性心绞 痛、心肌病、心肌炎或瓣膜病。(4)预后:虽然以往 小样本的临床研究显示 CMVD 患者的预后良好 [33]， 但近年大样本人群的长期随访研究证明，CMVD 患 者的主要心血管事件和全因死亡率显著高于对照人 群，表明这些患者的早期诊断和正确治疗具有重要 的临床意义。

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的迅速发展，冠状动脉微血管疾病(coronary microvasculardisease，CMVD)的临床意义日益受到 人们的高度重视。虽然在医学文献中出现 CMVD 的 报道已有 43 年的历史，但有关此病的诊断和治疗 建议一直未写入国际心血管病指南。2013 年，欧洲 心脏病学会稳定性冠状动脉疾病治疗指南中正式将 此病列入冠心病的临床类型，并提出了初步的诊断 和治疗建议 [1]。但迄今为止，国际上尚无专门针对 CMVD 的指南或共识，我国临床医师对于此病的病 因、发病机制、临床分型、诊断、治疗和预后等诸 方面的认识仍有很多误区。鉴于此，2015 年 3 月， 中华医学会心血管病学分会组织基础研究学组、介 入心脏病学组、女性心脏健康学组以及动脉粥样硬 化和冠心病学组的专家，着手编写本共识。专家组 在广泛搜集国内外文献的基础上，经过分工撰写、 集体讨论、反复修改并认真征求 10 余位在 CMVD 领域具有较深造诣的资深专家的意见，最终完成了 本文的定稿。尽管如此，专家组认为，CMVD 是一 个较新的研究领域，相关临床证据明显不足，本共 识的内容仍然是粗略和初步的，希望本共识和建议 对于该领域更加深入的基础和临床研究，能够起到 引领和推动作用。

4.2.2 单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT):这 一 技 术 利用 201 铊或 99m 鍀标记的示踪剂，记录静息和负荷 状态下心肌中的放射活性，进而可发现两种状态下 的节段性心肌灌注减低、灌注缺损或灌注再分布征 象，在心外膜下冠状动脉无明显狭窄的情况下，有 助于诊断 CMVD 所致的心肌缺血。这一技术的优点 是有较高的诊断敏感性和阴性预测价值，其缺点是 无法定量测定 CFR、空间分辨率低和放射性损伤。 4.2.3 PET:这一技术采用静脉注射的放射性核素标 记的示踪剂，可连续监测血液循环及心肌中的放射 活性，通过记录心肌摄取核素动态变化的左心室腔 和心肌的时间 - 放射活性曲线，可准确计算出每克 心肌每分钟单位体积的血流量 [MBF，ml/(min·g)]。 心肌负荷增加时心肌耗氧量增加，MBF 会增加 3~4 倍，在冠状动脉微循环功能异常时，MBF 不能随需 求而增加，出现供求失衡，从而导致心肌缺血。使 用血管扩张剂使冠状动脉充分扩张状态下的 MBF 与 测定静息状态下 MBF 的比值即为 CFR。心外膜冠 状动脉的明显狭窄可导致 CFR 下降，但如冠状动脉 造影未见明显狭窄，CFR减少则反映了冠状动脉微 循环功能异常。研究结果显示，在冠心病患者中， 如 CFR<2 则 10 年内主要不良心血管事件发生率 和心血管死亡率增加 [14]。新一代的 3D PET 成像提 供了更高的空间分辨率，降低了辐射剂量 [15]。

操作者 依赖性

分为以下3种类型:不合并阻塞性冠状动脉疾病的 CMVD、合并阻塞性冠状动脉疾病的 CMVD 以及其 他类型的 CMVD。5.1 不合并阻塞性冠状动脉疾病的 CMVD

(kg·min)，注射时间 1.5~6.0 min。常见的不良反应

±

临床研究表明，在上述评价冠状动脉微血管功 能的技术中，PET 或冠状动脉内多普勒测量的 CFR 以及冠状动脉内注射乙酰胆碱的激发试验可预测 CMVD 患者的心血管事件，二者结合可全面评价冠 状动脉微血管功能，其他技术和指标与 CMVD 心血 管事件的关系尚不明了，有待进一步研究。

5 CMVD 的分类和临床表现按照 CMVD 的不同病因，本专家组将 CMVD

PET 的优点是可测量静息和充血状态下的 MBF， 能对整个心脏及局部心肌的微血管功能状态进行评 价。其限制性是:耗时、花费高、技术要求高、不 能反复测量、空间分辨率低以及放射性损伤 [16]。 4.2.4 心 脏 磁 共 振 成 像(cardiovascular magnetic resonance，CMR):这一技术通过心肌与血池信号对 比或者注射顺磁性造影剂引起的信号强度改变来评 价冠心病确诊或疑诊患者的心肌缺血和微血管阻塞 状况。

-

双嘧达莫:此药通过抑制腺苷降解而发挥作用， 故药理作用类似于腺苷。静脉注射剂量 0.56~0.84 mg/kg。应用腺苷或双嘧达莫后CFR<2.5提示冠状动 脉微血管舒张功能异常 [7]，临床上推荐 CFR<2.0 作 为判断微血管功能障碍的临界值 [8]。

TTDE 评价冠状动脉微血管功能的优点为无创、 省时、可床旁检查、花费较低和可重复测量等，但 有其限制性:仅在评价LAD的微血管功能时具有较 好的可靠性，并非所有患者都能获得满意的超声窗， 超声医生必须具有操作经验。

方法

下冠状动脉狭窄和痉挛病变后，应首先采用静脉注 射腺苷或双嘧达莫的方法并选用 TTDE、CMR 或 PET 等无创性影像技术测量 CFR，目前 PET 是 测量 CFR 的无创性技术金标准。(2)在上述患者 中，如无创性技术测量的 CFR ≥ 2.0，可在冠状 动脉注射腺苷前后，采用冠状动脉内多普勒血流导 丝技术测量 CFR 和 CMR，目前冠状动脉内多普勒 血流导丝是测量 CFR 的创伤性技术金标准。(3)如 临床疑诊 CMVD 但冠状动脉内多普勒血流测量的 CFR ≥ 2.0，应选择冠状动脉内注射乙酰胆碱的方 法，如心外膜下冠状动脉无痉挛但出现心绞痛症状 和缺血型 ST-T 改变，可诊断为 CMVD，同时应立 即冠状动脉内注射硝酸甘油或尼可地尔对抗冠状动

中华医学会心血管病学分会基础研究学组，中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中华医学会心血管病学分会女性心脏健康学组，中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化和冠心病学组

安全性

临床上常用的冠状动脉微血管功能评价的技术 比较见表 1[30]。

【专家建议一】(1)在临床疑诊 CMVD 的患者，在排除心外膜

……

±

温度稀释法的主要限制性有:Pd 和 T 测值受到 压力、温度、盐水注射剂量和速度、盐水与血液混 合不匀等因素的影响，因而测值有一定变异。4.3.3 冠状动脉内多普勒血流导丝:冠状动脉内多普 勒血流导丝技术是评价冠状动脉微血管功能的可靠 方法。这一技术应用多普勒血流速度描记仪及其配 套的多普勒导丝，经动脉插管至冠状动脉远端，记 录血流频谱，然后冠状动脉内注入腺苷，测量充血 状态下的冠状动脉血流速度 [29]。计算充血状态和基 础状态的舒张期冠状动脉血流速度即可得出 CFR。 联合应用压力导丝，还可得出冠状动脉微血管阻力

冠状动脉微血管阻力指数(indexof microvascular resistance，IMR)是近年来提出的 评价冠状动脉狭窄病变远端微血管功能的新指 标，IMR定义为冠状动脉充血状态下狭窄病变 远端的压力 Pd 除以 1/T，即压力与流量的比值， Pd 和 T 可用带有温度感受器的压力导丝来测 量。对比研究表明，目前临床上所广泛采用的 评价冠状动脉狭窄病变功能意义的血流储备分 数(fractional flow reserve，FFR)受到狭窄病变 本身及其远端侧枝循环和微血管阻力的影响，而 IMR 可特异性地评价狭窄病变远端的微血管功 能，可准确预测急性心肌梗死再灌注治疗后的心肌 组织灌注水平、心室重构及心功能的恢复 [27，28]，但 IMR 测值与心血管事件的关系尚不明了，需要大样 本和多中心的随访研究来确定 IMR 的合理界限值。

±

乙酰胆碱:是最常用的检测内皮依赖性冠状动 脉微血管功能的舒张血管的药物，但需要冠状动脉 内注射。乙酰胆碱具有双重作用:(1)通过刺激内皮 细胞释放 NO 扩张血管。(2)通过结合毒蕈碱样乙酰 胆碱受体刺激平滑肌细胞收缩血管。在内皮功能正 常的情况下，乙酰胆碱的血管扩张作用占主导地位， 但如出现内皮功能异常，乙酰胆碱的血管收缩作用 占有优势，从而可导致血管痉挛。2010 年日本循环 器学会和 2013 年欧洲心脏病学会推荐的乙酰胆碱注 射方法是:将乙酰胆碱溶于 5 ml 37°C的生理盐水中， 通过导管冠状动脉内剂量递增式注射，每次注射时 间应长于 20 s，两次注射间隔 5 min。左冠状动脉内 注射剂量分别为 20、50、100 μg，右冠状动脉内注 射剂量分别为20、50μg[1，9]。我国学者的研究表明， 采用 10、30、60 μg 的冠状动脉内注射乙酰胆碱递 增剂量，每次间隔 3 min，可满足诊断需要亦可减少 并发症[10]。每次注射乙酰胆碱1min后，应立即进 行冠状动脉造影，利用定量造影法测量冠状动脉直 径以明确有无心外膜下冠状动脉痉挛，同时观察心 绞痛症状和心电图变化。如注射后未见心外膜下冠 状动脉痉挛但出现心绞痛症状和缺血型 ST-T 改变， 可诊断为 CMVD，同时应立即冠状动脉内注射硝酸 甘油或尼可地尔以对抗冠状动脉微血管痉挛。

表1

SPECT

CMR

3 CMVD 的病理生理学3.1 冠状动脉微血管的结构和功能 : 冠状动脉包括三 个节段:(1)心外膜下冠状动脉:血管内径 0.5 mm~5 mm，主要功能是担负血流传导。(2)前小动脉:血 管内径约为 0.1 mm~0.5 mm，主要功能是当心外膜 冠状动脉灌注压或血流量发生改变时，通过血管舒 缩稳定冠状小动脉的压力，其中近端前小动脉对于 压力的变化敏感而远端前小动脉对于流量的变化敏 感。(3)小动脉:血管内径 < 0.1 mm，主要功能是根 据心肌代谢的需求调节血管张力和血流量。前小动 脉和小动脉构成了冠状动脉微血管 [4]。

(TMPFC):我国学者提出的这一指标，系测量从造

选择性冠状动脉造影技术的优点是在 PCI 后可 对微血管功能即刻评价，技术可行，分析简便，但 这些基于血流显影速度的指标均受到冠状动脉灌注 压和心率的影响，且不能反映冠状动脉血流储备。 4.3.2 温度稀释法:这一技术基于Fick法原理，将 已知温度和注射速率的冷盐水由导管注入冠状静脉 窦，在导管下游测量血液的温度，血液温度下降的 幅度表明示踪剂稀释的程度，与 CBF 成正比，由此 可推算 CBF。由温度稀释曲线可记录到生理盐水离 开指引导管至导丝传感器的时间，即平均传导时间

2 CMVD 的定义和流行病学CMVD 是指在多种致病因素的作用下，冠状前

4 CMVD 的诊断技术4.1 评价冠状动脉微血管功能的血管活性药物:冠状 动脉微血管功能常通过检测冠状动脉微血管对血管 扩张剂的反应来评估，常用的测量指标是冠状动脉 微血管呈最大限度扩张时的冠状动脉血流量与基础 状态下冠状动脉血流量的比值。血管扩张剂包括内 皮非依赖性血管扩张剂(主要作用于血管平滑肌细 胞 )及内皮依赖性血管扩张剂(主要作用于血管内皮 细胞 )。临床上常用的冠状动脉舒张剂 :

4.2 评价冠状动脉微血管功能的无创伤性技术4.2.1 经胸超声冠状动脉血流显像(transthoracic Doppler echocardiography，TTDE):利用这一技术可测 量心外膜冠状动脉血流速度，后者与 CBF 正相关 [11]。 应用现代的彩色多普勒技术，可在> 90% 患者中清 晰显示左前降支(LAD)远端的血流，如静脉注射声 学造影剂，LAD 血流显像成功率接近 100%[12]。后 降支血流显像的成功率为 54%~86%，左旋支血流显 像的成功率则更低。在记录到静息状态下 LAD 舒张 期流速后，静脉注射腺苷或双嘧达莫，测量冠状动 脉最大充血状态下的 LAD 舒张期流速，然后可计算 得出 CFR，即冠状动脉充血状态下舒张期峰值或平 均流速与冠状动脉静息状态下相应测值的比值。研