这世界变化快(靶向降脂时代即将到来,Peter,Libby和欧洲动粥学会前任主席文章)
未来,随着基因技术的成熟和基因编辑技术革命,将会出现令人兴奋的、针对致动脉粥样硬化脂蛋白的新疗法。
近年来的遗传学研究发现了一些降脂治疗的新靶标,包括PCSK9、载脂蛋白C-Ⅲ、血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)和4(ANGPTL4)、载脂蛋白V、ATP柠檬酸裂合酶(ACLY)。
目前其中的一些药物已经进入3期临床试验。用小分子、模拟肽、PCSK9结构域(adnectin)或疫苗来降低PCSK9功能,以及用反义寡核苷酸、小干扰RNA、基因编辑技术来干扰PCSK9表达的药物正在研究中。目前正开展针对PCSK9和ANGPTL3两个靶标的永久基因编辑研究。
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在不断进化中,新的降脂治疗也在寻求越来越低的应用频率,从每天一次变为每周、每月、两月、每半年一次,未来在基因编辑技术的加持下,或许终生仅需治疗一次。
[2] 李建军. 血低密度脂蛋白胆固醇存在下限阈值吗? ODYSSEY OUTCOMES 研究结果带来的新思考. 中国循环杂志, 2018,33:940-942. DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2018.10.002
考虑到HDL家族非常复杂,且与HDL颗粒相关的蛋白质组易变,单纯测量HDL-C可能会模糊HDL颗粒家族的潜在益处。
两位教授指出,降脂治疗从他汀单药、他汀与其他药物(依折麦布、鱼油制剂、Bempedoic acid、贝特)联用,发展到PCSK9单克隆抗体(阿利西尤单抗、依洛尤单抗、Evinocumab)、反义寡核苷酸(Volanesorsen、Vupanorsen、Pelacarsen)、小干扰RNA(Inclisiran、Olpasiran),未来可能会出现真正的降脂疫苗,“基因编辑技术也已出现在血脂管理的地平线”。
关于调节HDL-C能否减少心血管事件,两位教授指出,观察性流行病学数据表明,HDL-C水平与心血管结局事件之间呈负相关,但迄今为止多种试图升高HDL-C的药物并未显著改善心血管预后。
目前,他汀虽然仍是降脂治疗的首选。但1月20日,动脉粥样硬化炎症学说开创者、美国哈佛大学医学院Peter Libby博士和欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)前任主席Lale Tokgözoğlu教授在《欧洲心脏杂志》上发文指出,降脂治疗即将迎来靶向治疗新时代。
证据表明,在接受他汀治疗的患者中,非高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白B较LDL-C可更好地反映残余心血管风险。因此,非HDL-C已成为欧洲和其他指南中的次要降脂靶标。
转载:请标明“中国循环杂志”很多疑难复杂病例,一个医生一生也只能见到一次
[1]Lale Tokgözoğlu, Peter Libby. The dawn of a new era of targeted lipid-lowering therapies. European Heart Journal, 20 January 2022
创新的靶向策略不仅提高了一些新干预措施(例如基于核酸的治疗)的疗效,而且极大地改善了其耐受性,使得它们可安全、有效地调节致动脉粥样硬化的脂质颗粒,从而迎来血脂管理新时代。
这些发现,连同生物技术的发展进步,为LDL-C和其他血脂指标的管理开辟了新的途径。
两人指出,导致心血管病的血脂异常虽然在一定程度上与生活方式有关,但目前的证据表明,更早、更大幅度降低LDL-C,可带来更大的心血管保护作用。因此,要想最优控制血脂,需要采取额外的措施。
阜外医院李建军教授也曾指出,降LDL-C “低一点,好一点”,而人类最佳的 LDL-C 尚未发现,或暂无下限阈值。
降脂治疗的进化之路
LDL-C的管理从“高强度他汀治疗”到“高强度降脂治疗”的认知转变,加上他汀治疗患者中仍有大量的残余心血管风险,使得人们加速寻求可降含载脂蛋白B的脂蛋白的治疗。
当前的指南和临床实践已经趋于达到更严格的LDL-C目标,尤其是高风险患者。
两位专家表示,业已证实,脂蛋白(a)不仅是动脉粥样硬化性心血管病的致病因素,还是钙化性主动脉瓣疾病的致病因素。
近年来的研究表明,一些通过各种降LDL-C机制(包括增加LDL受体表达、减少胆固醇吸附)的非他汀降脂药物可显著减少心血管事件。由此,LDL-C的管理从“高强度他汀治疗”扩展到“高强度降脂治疗”了。
而除了LDL-C,其他一些含载脂蛋白B的脂蛋白也可导致动脉粥样硬化,包括脂蛋白(a)和富含甘油三酯的脂蛋白(中间密度脂蛋白 极低密度脂蛋白)。
针对这些新靶标的小分子生物抗体或RNA降脂药物,正在快速研发中,已经实现对脂质代谢的调节。反义RNA和小分子干扰RNA可选择性地抑制某些特殊蛋白的生成。
然而,脂蛋白(a)被证实是一个很困难的治疗靶标。通常用来降低LDL-C的药物对脂蛋白(a)几乎没有效果或无效,抗PCSK9抗体例外,可轻度降低脂蛋白(a)。而反义寡核苷酸和小干扰RNA药物可显著降低脂蛋白(a)。
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